父母孕育出的生命，還能截然分清哪些遺傳信息來自父親，哪些來自母親嗎?以我國(guó)科學(xué)家為主導(dǎo)，一個(gè)中外科學(xué)家聯(lián)合團(tuán)隊(duì)首次采用全新方式，對(duì)狨猴這一非人靈長(zhǎng)類模式動(dòng)物的全基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行了組裝和分析，獲得了兩套完美的同源染色體(分別來自父親和母親)基因組，為高質(zhì)量基因組分析找到了新方法，也為進(jìn)入“完美基因組”時(shí)代提供了一個(gè)范例。該成果近期發(fā)表于國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志。

從“馬賽克”變成“清一色”

眾所周知，正常人的體細(xì)胞內(nèi)有46條23對(duì)染色體。“但傳統(tǒng)方法在測(cè)序后只能組裝出22條常染色體，以及X、Y兩條性染色體，總共只有24條。”論文第一作者、深圳華大生命科學(xué)研究院與丹麥哥本哈根大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的博士生楊琛濤說，由于染色體分子太大，所以測(cè)序時(shí)無法直接測(cè)整條染色體，只能分段測(cè)得數(shù)據(jù)，再通過算法將這些數(shù)據(jù)組裝起來。

靈長(zhǎng)類動(dòng)物的染色體是成對(duì)存在的，一條來自父親，一條來自母親，成對(duì)的兩條常染色體演化起源相同、序列相似，但又存在遺傳差異。楊琛濤說，在DNA測(cè)序數(shù)據(jù)組裝時(shí)，算法有時(shí)無法區(qū)分DNA上某些有差異的區(qū)域，只能隨機(jī)保留其中一條的數(shù)據(jù)。因此，目前大多數(shù)基因組研究往往只能得到一套父母本遺傳信息混合的基因組，類似于由兩種顏色拼成的馬賽克圖案。

能不能將這些被算法混淆不清的基因組信息弄清楚呢?“我們?cè)卺鹾锘蚪M測(cè)序中首次嘗試了新方法。”論文共同第一作者、深圳華大生命科學(xué)研究院副研究員周旸介紹，他們同時(shí)為狨猴及其父母進(jìn)行了基因組測(cè)序，“利用被測(cè)個(gè)體的父母本的測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行遺傳信息區(qū)分，我們的算法可以完美地將兩條同源染色體分別組裝出來。”最終，兩套染色體級(jí)別的父母本單倍體基因組的單堿基精確度分別達(dá)到99.996%和99.998%。

透露狨猴演化獨(dú)特信息

“這是一個(gè)很大的進(jìn)步，相關(guān)方法未來可以應(yīng)用到更多物種的分析中。”楊琛濤表示，如果考慮到所有類型的遺傳變異，目前一般得出的雜合率結(jié)果被遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估了。

另外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，來自父親的種系突變是來自母親的兩倍，這可能與卵細(xì)胞和精子的形成過程中細(xì)胞發(fā)生復(fù)制分裂的次數(shù)不同有關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)還在對(duì)狨猴生物學(xué)進(jìn)行分析時(shí)，獲得不少有趣的發(fā)現(xiàn)。

例如，他們發(fā)現(xiàn)，狨猴的Y染色體上比人多出了一段雄性特異性序列，而且一些參與人類精子形成的基因在狨猴中丟失或者失去功能。又如，狨猴的Y染色體上一些對(duì)精子形成過程至關(guān)重要的基因發(fā)生了丟失或假基因化。這一現(xiàn)象可能與狨猴一夫一妻制的婚配方式導(dǎo)致雄性個(gè)體精子競(jìng)爭(zhēng)的降低有關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，在人和狨猴之間，大部分與大腦相關(guān)的基因是高度保守的。這在一定程度上解釋了為何狨猴可以作為研究人類神經(jīng)疾病模式物種的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。

此外，他們也發(fā)現(xiàn)了一些與狨猴身體大小、繁殖特征、飲食習(xí)慣相關(guān)的基因受到了正選擇。“在這些基因中，有些基因與其體型縮小有關(guān)，有些基因則與狨猴特殊的以樹膠為食的習(xí)性有關(guān)。”周旸說。

助力精細(xì)疾病研究

“2021年是人類參考基因組草圖序列公布20周年，但如何構(gòu)建參考基因組序列仍是當(dāng)前基因組研究的重點(diǎn)攻關(guān)領(lǐng)域。”論文通訊作者，深圳華大生命科學(xué)研究院、中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所及丹麥哥本哈根大學(xué)的張國(guó)捷教授認(rèn)為，基因組中包含大量與健康、疾病和表型相關(guān)序列，對(duì)這些序列的研究有賴于基因組序列的準(zhǔn)確度。

近幾年，隨著基因組序列功能研究的日益深入，生命科學(xué)界對(duì)獲得更高質(zhì)量基因組的需求不斷增加。“我們對(duì)二倍體物種完美基因組序列提出了新的標(biāo)準(zhǔn)，即二倍體細(xì)胞中的兩套基因組應(yīng)分別獨(dú)立組裝到染色體水平并含有極少的測(cè)序漏洞。通過本次研究，我們論證了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的可行性。”張國(guó)捷表示，高質(zhì)量的狨猴基因組也為利用該物種作為動(dòng)物模型的醫(yī)學(xué)研究提供了重要遺傳數(shù)據(jù)。

未來20年，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是人類基因組學(xué)的一個(gè)主要發(fā)展方向。該研究顯示出了新測(cè)序組裝技術(shù)的極大潛力，它可為科學(xué)家提供非常精準(zhǔn)的基因組數(shù)據(jù)支持，在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家可以進(jìn)行更為精細(xì)的疾病相關(guān)研究。(記者 許琦敏)

關(guān)鍵詞： 基因新研究 精準(zhǔn)醫(yī)療 精細(xì)疾病