9月22日，中國科學院上海藥物研究所徐華強/蔣軼團隊，聯(lián)合浙江大學張巖團隊，在《自然》雜志上發(fā)表最新研究成果，首次解析了糖蛋白激素GPCR，即全長黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體(簡稱LHCGR)處于失活狀態(tài)和多種激活狀態(tài)下的四個結構。
該研究揭示了絨毛膜促性腺激素(CG)識別LHCGR的分子機制，揭示了1期臨床實驗的小分子化合物Org43553與受體LHCGR相互作用細節(jié)模式;鑒定了糖蛋白激素選擇性結合LHCGR和促卵泡激素(簡稱FSH)受體的關鍵氨基酸殘基;提出了激素配體激活受體的“Push and Pull”模型。研究對理解糖蛋白激素識別和激活GPCR的機制，為臨床開發(fā)替代激素治療的小分子藥物具有重要的理論和現(xiàn)實意義。
激素是人體的化學信使，控制著各個器官的生理功能，而下丘腦和腦下垂體是內分泌激素的控制中心。傳統(tǒng)內分泌系統(tǒng)由三大分支組成，即下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)、下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)。其中，三種促性腺激素，包括促黃體生成素(簡稱LH)，促卵泡激素(簡稱FSH)和絨毛膜促性腺激素(簡稱CG)是糖蛋白激素，調控HPG軸的關鍵生理功能，包括人體的性別發(fā)育，精子發(fā)生和卵子成熟，以及促進第二性特征的發(fā)育及維持。另一類糖蛋白激素促甲狀腺激素(簡稱TSH)是HPT軸調節(jié)的關鍵糖蛋白激素，主要通過調控機體甲狀腺素的水平從而調節(jié)人體代謝。
四種糖蛋白激素的整體三維結構高度相似，均由一條保守的α鏈和激素特異性的β鏈組成。糖蛋白激素受體為A類G蛋白偶聯(lián)受體(簡稱GPCR)，其中，LH和CG共同作用于促黃體生成素/絨促性素受體(LHCGR)，F(xiàn)SH作用于卵泡刺激素受體(FSHR)，TSH作用于促甲狀腺激素受體(TSHR)來發(fā)揮生理功能。與大多數A類GPCR不同，糖蛋白激素受體有約由340-420個氨基酸構成的巨大N端胞外區(qū)結構域(ECD)，該結構域由富含亮氨酸的重復序列構成，且存在復雜的糖基化修飾。鉸鏈區(qū)連接受體的ECD和跨膜區(qū)構成全長受體。
聯(lián)合研究團隊采用單顆粒冷凍電鏡技術，解析了3個近原子分辨率的全長LHCGR處于激活狀態(tài)下的結構，包括結合內源性激素CG的LHCGR(野生型)受體結構(4.3埃)、結合內源性激素CG的LHCGR(含持續(xù)性激活突變S277I)受體結構(3.8埃)以及結合內源性激素CG和小分子化合物Org43553的LHCGR(含持續(xù)性激活突變S277I)受體結構(3.2埃)。
研究首次揭示了全長LHCGR的結構，以及CG與LHCGR相互作用的細節(jié)。研究人員通過大量嘗試，克服了全長失活受體構象高度不穩(wěn)定的技術難題，最終解析了失活狀態(tài)下全長LHCGR的電鏡結構，分辨率為3.8埃。通過對比激活LHCGR結構，研究人員發(fā)現(xiàn)受體的ECD發(fā)生了大約45度的偏轉。經過進一步結構分析和功能試驗驗證，最終提出了LHCGR受體“Push and Pull”的受體激活模型，這也是第一個全長單獨GPCR的電鏡結構。
此外，研究人員還解析了處于1期臨床試驗中的小分子化合物Org43553與LHCGR相互作用的分子細節(jié)，揭示了Org43553的結合口袋，為臨床開發(fā)針對LHCGR，F(xiàn)SHR和TSHR的選擇性小分子藥物替代激素治療提供了重要的結構模板。(記者 王春)
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