科技日?qǐng)?bào)記者 張佳星

合成生命，到底“難不難”？

此前引起轟動(dòng)的人工合成淀粉“吸粉”無(wú)數(shù)，卻鮮有人了解人工合成效率比天然合成高7倍的成果背后是國(guó)內(nèi)外合成生物學(xué)家十多年“設(shè)計(jì)-合成-測(cè)試-學(xué)習(xí)”的反復(fù)“試錯(cuò)”。

可以不可以少試錯(cuò)甚至不試錯(cuò)，告別合成生物學(xué)現(xiàn)今的類似“手工作坊”階段，讓下一次的“合成”實(shí)現(xiàn)理性設(shè)計(jì)、功能預(yù)測(cè)？

“預(yù)測(cè)的前提是對(duì)生命過(guò)程的‘真理解’，在‘真理解’基礎(chǔ)上建立模型，設(shè)計(jì)合成，才能提高實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)的效率?！痹谌涨罢匍_(kāi)的香山科學(xué)會(huì)議上，中國(guó)科學(xué)院院士、分子微生物學(xué)家趙國(guó)屏告訴科技日?qǐng)?bào)記者，這將是合成生物學(xué)下一個(gè)階段的目標(biāo)。

與會(huì)專家認(rèn)為，應(yīng)通過(guò)建立定量理論模型、形成人工智能數(shù)據(jù)集、利用工程生物學(xué)平臺(tái)等研究新范式，把合成生物學(xué)推向定量合成生物學(xué)的新發(fā)展階段。

從一個(gè)迫在眉睫的應(yīng)用說(shuō)起

“細(xì)胞治療做了這么多年，感覺(jué)要做不下去了，但有了合成生物學(xué)，感覺(jué)希望又來(lái)了?！敝袊?guó)工程院院士、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授田志剛所言非虛。“細(xì)胞”作為一種活的藥物，進(jìn)入體內(nèi)后只有“聽(tīng)話”甚至“有智慧”，才能夠踏踏實(shí)實(shí)地落地臨床。

可設(shè)計(jì)、可操控、可預(yù)測(cè)，是細(xì)胞作為藥物被批準(zhǔn)應(yīng)用于人體的一個(gè)重要條件，同時(shí)也是合成生物學(xué)的目標(biāo)。

田志剛舉了一個(gè)例子：現(xiàn)在上市的、有望治好B淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞療法，主要去殺死帶著CD19“特征”的B細(xì)胞淋巴瘤，想象派一隊(duì)拿著“畫(huà)像”的搜查小分隊(duì)，追查一個(gè)臉上“帶痦子”的細(xì)胞，這個(gè)小分隊(duì)看見(jiàn)“帶痦子”的細(xì)胞就殺。那么問(wèn)題來(lái)了，人體內(nèi)的免疫B細(xì)胞都“帶痦子”（即帶有CD19標(biāo)記）?！爸委熃Y(jié)果不僅人體內(nèi)正常的B細(xì)胞連同B細(xì)胞淋巴瘤一起被干掉了，病人不得不輸入免球蛋白以維持生命；而且往往由于派出的‘殺手’過(guò)多，帶來(lái)危險(xiǎn)的副作用。”田志剛說(shuō)。

但人類設(shè)計(jì)的CAR-T細(xì)胞小分隊(duì)卻可以攜帶“邏輯門(mén)”線路，判斷治療過(guò)程中出現(xiàn)副反應(yīng)可能性的“邏輯”，從而在關(guān)鍵階段，自動(dòng)終止派出殺手。“光、熱、聲、電、磁、化學(xué)物等未來(lái)都可能用來(lái)調(diào)控細(xì)胞藥物，實(shí)現(xiàn)可設(shè)計(jì)、可預(yù)測(cè)，其醫(yī)療價(jià)值非常巨大?！碧镏緞傉f(shuō)。

設(shè)計(jì)能力有限，仍靠海量“試錯(cuò)”

“合成生物學(xué)的發(fā)展，使得構(gòu)建可控、復(fù)雜的人工生物系統(tǒng)成為可能?！敝袊?guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員劉陳立說(shuō)。但他也道出了當(dāng)前面臨的問(wèn)題：DNA測(cè)序、DNA合成、基因編輯技術(shù)的不斷革新，使得合成能力飛速提升，然而設(shè)計(jì)能力卻依然十分有限。

設(shè)計(jì)能力有限，造成了現(xiàn)在合成生物學(xué)高度依賴海量“人工試錯(cuò)”的局面。

“絕大部分人工生物系統(tǒng)的構(gòu)建與優(yōu)化仍然依賴于反復(fù)試錯(cuò)，缺乏理性設(shè)計(jì)的能力，難以實(shí)現(xiàn)定量可控。生物系統(tǒng)的復(fù)雜度越高，理性設(shè)計(jì)能力越缺乏?！眲㈥惲⒄f(shuō)。

可見(jiàn)，海量“人工試錯(cuò)”階段，不僅“定量可控”難以保質(zhì)保量實(shí)現(xiàn)，還限制了合成實(shí)現(xiàn)復(fù)雜目標(biāo)的系統(tǒng)。

直白地說(shuō)，這個(gè)階段，距離想合成一臺(tái)“生命計(jì)算機(jī)”還差得遠(yuǎn)。

實(shí)現(xiàn)可預(yù)測(cè)、可設(shè)計(jì)，需合成與定量融合

那么，哪個(gè)階段才能設(shè)計(jì)出類似于計(jì)算機(jī)的復(fù)雜、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)暮铣缮到y(tǒng)呢？與會(huì)專家認(rèn)為，合成生物學(xué)應(yīng)該探索走向定量合成生物學(xué)階段。

“定量生物學(xué)的概念很早就有，現(xiàn)在是要理性地把定量的模型作為合成的指導(dǎo)，而又用合成測(cè)試來(lái)驗(yàn)證定量模型，這種‘融合會(huì)聚’就是定量合成生物學(xué)?！壁w國(guó)屏解釋，這是合成生物學(xué)學(xué)科在理論架構(gòu)和技術(shù)體系上的進(jìn)階。早在2008年，趙國(guó)屏前瞻性地在中科院成立了中國(guó)第一個(gè)“合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”。

如何進(jìn)行定量？得益于分子生物學(xué)、大數(shù)據(jù)、人工智能等學(xué)科的發(fā)展，與會(huì)專家提出了以人工智能機(jī)器學(xué)習(xí)為核心的“黑箱模型”與以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的維象理論構(gòu)建結(jié)合工程驗(yàn)證的“白箱模型”兩種途徑。

例如，“黑箱”模型就是利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法的快速解析優(yōu)勢(shì)實(shí)現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)合成生物學(xué)的理性設(shè)計(jì)和功能預(yù)測(cè)。

告別“手工作坊”將為合成生物學(xué)帶來(lái)更深厚學(xué)科責(zé)任。它不僅承載了人類對(duì)自然、對(duì)生命的認(rèn)知?！昂铣缮飳W(xué)的社會(huì)屬性體現(xiàn)在回饋社會(huì)、回應(yīng)社會(huì)關(guān)切，”中科院生物物理所研究所研究員張先恩指出，通過(guò)定量合成生物學(xué)，支撐普遍實(shí)現(xiàn)合成生物學(xué)的目標(biāo)，將最終實(shí)現(xiàn)理解生命機(jī)制（造物致知）和回饋人類社會(huì)（造物致用）。

關(guān)鍵詞： 試錯(cuò) 走向 設(shè)計(jì) 中國(guó)