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通訊員 衣曉峰 科技日報記者 李麗云
記者10月31日從哈爾濱醫(yī)科大學獲悉，該校藥學院梁海海教授團隊在特發(fā)性肺纖維化研究領域取得新進展，相關學術論文以封底文章發(fā)表于我國期刊《藥學學報-英文版》。專家評價指出，這項成果為特發(fā)性肺纖維化核酸藥物研發(fā)提供了理論依據和創(chuàng)新方法，具有重要的科研轉化價值。
特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種慢性、進展性間質肺疾病，多數患者起病隱匿，隨病情發(fā)展而逐步加重，呈現(xiàn)胸悶氣短、呼吸困難等表現(xiàn)，最終導致呼吸功能衰竭，乃至危及生命。IPF確診后平均生存期僅2.8年，死亡率高于大多數腫瘤，被稱為“類腫瘤疾病”。除肺移植外，現(xiàn)今尚無有效治療方案。我國肺纖維化患病人數也在逐年增加，保守估計目前至少在50萬例左右。因此，深入揭示肺纖維化的發(fā)病機理，挖掘新的診療靶點、開發(fā)新的藥物迫在眉睫。
據介紹，長鏈非編碼RNAs（簡稱LncRNAs）作為多種生物過程的重要調節(jié)因子，在特發(fā)性肺纖維化中的作用及機制尚不清楚。既往研究證明，核酸靶向藥物在對抗癌癥中顯示出巨大的潛力。因此，明確lncRNAs在纖維化肺中所扮演的“角色”，可能使其成為抗肺纖維化藥物干預的潛在靶點。梁海海團隊發(fā)現(xiàn)LncRHA-DACH1（lncDACH1）在特發(fā)性肺纖維化患者及實驗性肺纖維化小鼠的肺組織中顯著下調。LncDACH1敲除轉基因小鼠表現(xiàn)出自發(fā)性肺纖維化，而預防性或治療性給予LncDACH1能減輕博來霉素所致的炎癥浸潤、膠原沉積及肺組織重構，抑制肺組織纖維化。
同時，在肺纖維化進程中，肺成纖維細胞過度“活躍”，并“變身”為肌成纖維細胞，而肌成纖維細胞作為釀成肺纖維化的“始作俑者”，能夠釋放大量的炎癥因子和細胞外基質。炎癥因子可通過產生炎癥反應損傷維持正常呼吸功能的肺泡細胞，而細胞外基質的大量沉積則會引發(fā)肺組織的“彈性”降低，好比在肺上形成了永久性的“疤痕”，久而久之便演進成肺功能障礙。梁海海課題組發(fā)現(xiàn)，主要分布于肺成纖維細胞中的微型小分子——LncDACH1，能在細胞內阻斷誘發(fā)肺纖維化的“通路”，遏制肺成纖維細胞的“活躍度”，阻止其向損害性的肌成纖維細胞轉變，進而顯現(xiàn)出顯著的抗肺纖維化效果。
然而，長鏈非編碼RNAs這一類分子的功能極為復雜，且同一個長鏈非編碼RNA在不同物種之間的“外貌”和“特征”可能大有不同，因此許多在動物實驗中被發(fā)現(xiàn)具有顯著功效的長鏈非編碼RNA無法在患者身上應用，使臨床轉化受到很大限制。為解決這一關鍵瓶頸問題，梁海海團隊找到了lncDACH1在人和實驗動物體內共有的一段具有顯著抗肺纖維化作用的序列，并在人源的肺成纖維細胞中被證實。此項發(fā)現(xiàn)成功鎖定lncDACH1的核心功能片段，為特發(fā)性肺纖維化防治提供新策略，拓展了對肺纖維化發(fā)病機制的認識，有助于促進新型抗肺纖維化藥物研發(fā)。
（受訪者供圖）
關鍵詞： 發(fā)病機制 特發(fā)性肺纖維化
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