科技日報記者?陳曦

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微生態(tài)藥物主要有活體生物藥、大分子藥、微生態(tài)小分子制劑、噬菌體四大類。不同于傳統(tǒng)藥物，微生態(tài)藥物應(yīng)用了與人體共生的腸道微生物，比傳統(tǒng)藥物安全性更高，見效更快。因為應(yīng)用了功能性活體菌，微生態(tài)藥物進(jìn)入人體腸道后，其作用機(jī)制更多樣且可復(fù)制，易獲得更佳的治療效果。

“便便可以治病嗎？”早在1700年前我國東晉時期，葛洪在《肘后備急方》一書中曾記載使用黃龍湯（糞汁）治療食物中毒及感染性腸炎。明代《本草綱目》中也記載了糞菌液可用于治療腸道疾病。

如今，古人的“便便”療法有了新發(fā)展。近日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種名為Rebyota的藥物，這是FDA批準(zhǔn)的首個糞便微生物群產(chǎn)品。Rebyota被批準(zhǔn)用于預(yù)防18歲及以上人群的艱難梭菌感染（CDI）復(fù)發(fā)，適用于個體在完成針對復(fù)發(fā)性CDI的抗生素治療后使用。

微生態(tài)藥物更安全、見效快

“微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒等，其中95%以上的微生物依附在胃腸道?！敝袊t(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所長聘教授樊賽軍介紹，腸道不僅是人體進(jìn)行消化、吸收和廢物排出的重要場所，同時也是免疫器官。

微生態(tài)制劑是在微生態(tài)學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)的一類能夠調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡的生物制品，包括益生菌、益生元和合生元。

“而微生態(tài)藥物則是指利用正常微生物或調(diào)節(jié)微生物使其正常生長的物質(zhì)制成的藥物制劑?！狈愜娬f。

微生態(tài)藥物與傳統(tǒng)的微生態(tài)制劑有所不同，傳統(tǒng)微生態(tài)制劑多為非處方藥，適應(yīng)癥單一模糊，主要針對急慢性腹瀉等，而微生態(tài)藥物目前在研的適應(yīng)癥廣泛而明確。

微生態(tài)藥物主要有活體生物藥、大分子藥、微生態(tài)小分子制劑、噬菌體四大類?；铙w生物藥包括微生物整體或部分實體，通過補(bǔ)充、恢復(fù)調(diào)整微生物菌群實現(xiàn)治療疾病的目的；大分子藥是微生物初級代謝產(chǎn)物，通過刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫物質(zhì)從而發(fā)揮其功效；微生態(tài)小分子制劑是微生物次級代謝產(chǎn)物，通過阻斷信號傳導(dǎo)通路，達(dá)到治療的目的；噬菌體是感染細(xì)菌等微生物的病毒，可以“捕食”細(xì)菌等。

“此次FDA批準(zhǔn)的微生物群產(chǎn)品就是基于糞菌移植（FMT）的活體生物藥?！狈愜娊忉?，這種活體生物藥將微生態(tài)的一些活體作為配方藥物應(yīng)用到人體腸道，并可在腸道定植生長，通過微生物、神經(jīng)、免疫、新陳代謝的作用來影響微生物群落，維持、重建或恢復(fù)健康的人體微生態(tài)，達(dá)到預(yù)防或治療人類疾病的效果。

樊賽軍表示，不同于傳統(tǒng)藥物，微生態(tài)藥物應(yīng)用了與人體共生的腸道微生物，比傳統(tǒng)藥物安全性更高，見效更快。因為應(yīng)用了功能性活體菌，微生態(tài)藥物進(jìn)入人體腸道后，其作用機(jī)制更多樣且可復(fù)制，易獲得更佳的治療效果。而且與FMT相比，這種微生態(tài)藥物是在已有的大量FMT治療經(jīng)驗基礎(chǔ)上，進(jìn)一步優(yōu)化活體菌后形成的。成功定植到腸道后，其將達(dá)到對疾病進(jìn)行有針對性和持續(xù)性治療的目的。

可治療腸病、糖尿病、腫瘤等多種疾病

近年來，Evelo、Seres、輝凌制藥等許多微生物制藥企業(yè)，紛紛進(jìn)入微生物技術(shù)與產(chǎn)品的研發(fā)和臨床試驗，促使微生物相關(guān)技術(shù)和微生態(tài)醫(yī)藥研發(fā)進(jìn)入快速發(fā)展階段。

當(dāng)前微生態(tài)藥物覆蓋了腸道微生物、口腔微生物、生殖道微生物和皮膚微生物，腸道微生物仍是主要聚焦領(lǐng)域，該領(lǐng)域的微生態(tài)藥物公司占比高達(dá)90%以上，其中又以活體生物藥藥企最多。

活體生物藥包括FMT、配方菌、代謝產(chǎn)物和人工改造菌。其中FMT在國內(nèi)外被廣泛地應(yīng)用在治療復(fù)發(fā)性或難治性CDI、腹瀉、炎癥性腸?。↖BD）、腸易激綜合征（IBS）等腸道功能性和器質(zhì)性疾病，神經(jīng)精神系統(tǒng)疾?。ń箲]、自閉癥、抑郁癥和帕金森?。x性疾?。ǚ逝帧⑻悄虿。┖湍[瘤等疾病的治療中。

配方菌和代謝產(chǎn)物形態(tài)成分明確，可擺脫供體的依賴，實現(xiàn)工藝控制和規(guī)?；a(chǎn)，而人工改造菌可實現(xiàn)定制功能的表達(dá)。

“活體生物藥研究進(jìn)展比較快，大部分都已進(jìn)入臨床研究階段，且多處于Ⅱ期，少數(shù)幾款已進(jìn)入Ⅲ期?！狈愜娊榻B，“在研產(chǎn)品主要治療消化系統(tǒng)疾病，其中又以CDI和IBD為最主要的兩個適應(yīng)癥。”

活體生物藥針對消化系統(tǒng)的在研適應(yīng)癥還包括IBS，以及脂肪性肝炎。其他在研項目還包括乳糖不耐癥、2型糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、過敏性皮膚炎、肥胖、腫瘤、自閉癥等。

在腫瘤治療方面，英國活菌制藥公司4D?Pharma的活體生物藥MRx0518的臨床Ⅰ/Ⅱ期（NCT03637803）的期中試驗分析結(jié)果提示，免疫檢查點抑制劑治療后耐藥的腎細(xì)胞癌在使用MRx0518后達(dá)到臨床獲益的主要療效終點。

我國正在新賽道上努力前行

我國微生物相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究越來越豐富，在國際上也占有一席之地。

“目前微生態(tài)制劑在我國被應(yīng)用于飼料、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥保健和食品等各領(lǐng)域?！狈愜娬f，2015—2020年，中國腸道微生物生態(tài)制劑市場規(guī)模保持37.5%的復(fù)合增速上漲。

但是，微生態(tài)藥物的研發(fā)在中國實際上剛剛起步，相關(guān)研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)也不多，包括深圳未知君生物科技有限公司（以下簡稱未知君）、慕恩（廣州）生物科技有限公司（以下簡稱慕恩生物）、杭州奕景生物科技有限公司和廣州知易生物科技有限公司（以下簡稱知易生物）等在內(nèi)的多數(shù)企業(yè)的產(chǎn)品仍處于在研狀態(tài)，自主創(chuàng)新的微生態(tài)藥物距離真正進(jìn)入中國臨床及實際應(yīng)用可能還有很長一段路要走。

可喜的是，從國家、地方對于微生物組培養(yǎng)和產(chǎn)品開發(fā)的支持，可以看出中國在微生態(tài)藥物產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域，表現(xiàn)出極大的積極性。幾家微生態(tài)藥物公司也不斷傳來好消息。未知君作為中國首家專注于腸道微生物治療的AI制藥公司，入選全球“50家最聰明的公司”，其產(chǎn)品XBI-302拿到了FDA在亞洲的首個FMT藥物臨床試驗批準(zhǔn)；慕恩生物自主研發(fā)的創(chuàng)新型活體生物藥MNC-168單藥在我國獲批Ⅰ期臨床研究。這是一款慕恩生物基于其獨有的Culture-To-Product技術(shù)平臺發(fā)現(xiàn)并開發(fā)，用于治療惡性腫瘤的單株活體生物藥；知易生物SK08活菌散是國際上首次采用新菌種（脆弱擬桿菌）開發(fā)的活體生物藥。

樊賽軍表示：“我認(rèn)為微生態(tài)藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用離不開國家政策的引導(dǎo)和扶持、制定申報和臨床應(yīng)用規(guī)范以及安全性和療效的有效監(jiān)管。在明確的作用機(jī)制、可靠的臨床有效性和安全性評價的基礎(chǔ)上，我們還需要充分地了解微生態(tài)藥物制藥工業(yè)化的復(fù)雜性和產(chǎn)業(yè)鏈成熟度。”

“相信在國家政策的引導(dǎo)下，在社會資本和企業(yè)的通力合作下，微生態(tài)藥物在我國勢必會快速發(fā)展成一個新興的行業(yè)，推動我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，造福人民?！狈愜妼ξ⑸鷳B(tài)藥物的未來充滿信心。

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