口服給藥因其低成本、易給藥，提高了患者依從性而成為重要的給藥途徑之一。但許多患者，尤其是老年人和兒科患者仍面臨著難以吞咽片劑和硬明膠膠囊的問題。快速溶解給藥系統(tǒng)（FDDDS）是作為片劑、膠囊劑和糖漿劑的替代品而開發(fā)出來的。其中，口溶膜適用于難以吞咽片劑或硬明膠膠囊的兒科、臥床或發(fā)育障礙、老年人等患者?？谌苣ぷ鳛橐环N相對新的劑型，它是利用親水性聚合物制備薄膜，在舌頭或口腔中快速崩解或溶解。本文介紹了速溶口溶膜的不同配方、制備方法及質(zhì)量控制。

關(guān)鍵詞：口溶膜，患者依從性，博志研新、兒童藥物

1、口溶膜介紹

在給藥途徑中，口服給藥是最方便、最具成本效益和受青睞的給藥途徑之一。但有些患者，尤其是兒科和老年患者，在吞咽或咀嚼某些口服固體劑型時(shí)有困難。 由于害怕窒息，他們無法服用這些劑型。為了克服這個(gè)問題，出現(xiàn)了幾種快速溶解藥物輸送系統(tǒng)（FDDDS）。隨著口服給藥系統(tǒng)的研究，劑型從簡單的常規(guī)片劑/膠囊劑到緩釋片劑/膠囊劑，到口腔崩解片、晶片，再到最近開發(fā)的口溶膜。

口溶膜是一種采用親水性聚合物的超薄膜，當(dāng)放置在舌頭或口腔內(nèi)時(shí)，它會(huì)迅速水合或粘附。這些薄膜會(huì)在短時(shí)間內(nèi)（幾秒鐘）崩解或溶解，無需喝水和咀嚼就能釋放活性劑，具有極大便利性，有效地解決了兒科和老年患者服藥困難的問題。同時(shí)，由于粘膜高度富血，可以使藥物快速吸收和即時(shí)生物利用度。即時(shí)的生物利用度由于繞過首過代謝，因此，口溶膜常被設(shè)計(jì)用于具有高首過代謝的藥物，以實(shí)現(xiàn)更好的生物利用度。

表1 口溶膜的優(yōu)缺點(diǎn)對比

2、口溶膜的標(biāo)準(zhǔn)組成

口溶膜是一種面積為5-20cm2的含有藥物的薄膜。這些藥物單次劑量可達(dá)30mg。從監(jiān)管的角度來看，配方中使用的所有輔料通常必須被認(rèn)為是安全的（即GRAS列出的），并且必須被批準(zhǔn)用于口服劑型。

一個(gè)典型的口溶膜配方包含以下成分：1.藥物2.成膜聚合物3.增塑劑4.唾液刺激劑5.甜味劑6.增香劑7.表面活性劑8.顏色，填充物

表1：各組分濃度

2.1 適用于口溶膜劑型的藥物

表 2：合適的藥物分子及其類別

2.2 成膜聚合物

水溶性聚合物被用作成膜劑，因?yàn)樗鼈儗?shí)現(xiàn)了快速崩解、良好的口感和薄膜的機(jī)械性能。為了獲得所需的薄膜特性，如親水性、柔韌性、口感和溶解度，聚合物可以單獨(dú)使用或與其他聚合物結(jié)合使用。通過增加聚合物薄膜基材的分子量，聚合物的崩解速率降低

口溶膜中使用的聚合物應(yīng)該是：無毒無刺激；不含可浸出雜質(zhì)；良好的潤濕和鋪展性能；表現(xiàn)出足夠的剝離、剪切和拉伸強(qiáng)度；隨時(shí)可用；便宜；水溶性低分子量；具有優(yōu)良的成膜能力；應(yīng)具有良好的保質(zhì)期等。

目前，天然和合成聚合物都被用作成膜劑。

表 3：天然和合成聚合物的例子

2.3 增塑劑

增塑劑是口腔薄膜的重要成分。增塑劑有助于改善薄膜的機(jī)械性能，例如薄膜的拉伸強(qiáng)度和延伸率。它還降低了薄膜的脆性，可以改善流動(dòng)性并提高聚合物的強(qiáng)度。合理選擇增塑劑是非常重要的。它應(yīng)該與藥物、聚合物以及其他賦形劑相容，選擇不當(dāng)可能會(huì)導(dǎo)致薄膜開裂、開裂和剝落。常用的增塑劑有甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基、二丁基、鄰苯二甲酸二乙酯、三丁基、三乙基、檸檬酸乙酯、甘油三乙酸酯和蓖麻油等。

2.4 唾液刺激劑

使用唾液刺激劑的目的是增加唾液的產(chǎn)生速度，使口腔薄膜在口腔中更快地崩解和溶解?？梢栽?-6%的范圍內(nèi)單獨(dú)使用或聯(lián)合使用。常用的唾液刺激劑有檸檬酸、蘋果酸、乳酸、抗壞血酸、酒石酸。其中，檸檬酸為首選。

2.5 甜味劑

通常，甜味劑用于掩蓋某些藥物的苦味。天然和人造甜味劑都可以單獨(dú)使用或組合使用。表4顯示了用于口溶膜的各種天然和人造甜味劑。

表 4：天然和人造甜味劑示例

2.6 調(diào)味劑

調(diào)味劑給配方增添味道。它可以選自合成風(fēng)味油、油樹脂，提取自植物各部分如葉子、果實(shí)和花朵的提取物。可以單獨(dú)使用或組合使用。掩蓋味道所需的香味量取決于香味類型及其強(qiáng)度。

表 5：調(diào)味劑示例

2.7 表面活性劑

它們通常用于增加膜的溶解度、潤濕性和分散性，使膜在幾秒鐘內(nèi)溶解并快速釋放藥物。常用的表面活性劑有十二烷基硫酸鈉；表面活性劑有泊拉沙姆407、苯扎氯銨、苯扎氯銨、吐溫等。

2.8 著色劑

二氧化硅、二氧化鈦或FD&C批準(zhǔn)的著色劑等顏料是最常用的。它們的濃度水平不應(yīng)超過1%。

3、制備方法

速溶口腔薄膜的制備方法有溶劑澆注法、半固態(tài)鑄造法、熱熔擠出法、固體分散擠出法、滾動(dòng)方式，其中，最常用的工業(yè)方法是溶劑澆注法和熱熔擠出法。

3.1 溶劑澆注法

圖1、溶劑澆注法步驟圖

3.2 半固態(tài)鑄造法

圖2、半固態(tài)鑄造法步驟圖

3.3 熱熔擠出法

它通常用于制備顆粒劑、緩釋片劑、透皮和透粘膜給藥系統(tǒng)。

圖3、熱熔擠出法步驟圖

3.4 固體分散法

在該方法中，在無定形親水聚合物的存在下，一種或多種活性成分以固態(tài)分散在惰性載體中。

圖4、固體分散發(fā)步驟圖

3.5 滾動(dòng)方法

圖5、滾動(dòng)方法步驟圖

4、口溶膜的評估參數(shù)

4.1 機(jī)械性能

?厚度測試：厚度指定薄膜中藥物的劑量精度。 它通過千分尺螺旋規(guī)或校準(zhǔn)的數(shù)字游標(biāo)卡尺在五個(gè)不同的戰(zhàn)略位置進(jìn)行測量，并計(jì)算出表示薄膜最終厚度的平均值。薄膜的厚度應(yīng)在 5-200 µm 范圍內(nèi)。

?干燥度/粘性測試：粘稠度指的是膠條粘在附件上的堅(jiān)韌度，例如一張紙，已被壓入與條帶接觸。薄膜干燥工藝分為八個(gè)階段，有多種儀器可用于執(zhí)行此測試。

?抗拉強(qiáng)度：它是施加在帶狀試樣斷裂處的薄膜點(diǎn)的最大應(yīng)力。薄膜應(yīng)具有良好的拉伸強(qiáng)度。薄膜破裂的重量稱為負(fù)載失效。拉伸強(qiáng)度的計(jì)算方法是斷裂時(shí)施加的載荷除以帶材的橫截面積。

?抗拉強(qiáng)度：它是施加在薄膜上的最大應(yīng)力，在這一點(diǎn)上，條形試樣斷裂。薄膜應(yīng)具有良好的拉伸強(qiáng)度。薄膜破裂的重量稱為載荷失效。拉伸強(qiáng)度的計(jì)算方法是在斷裂時(shí)施加的荷載除以帶材的橫截面積。

?伸長率：每當(dāng)對薄膜施加應(yīng)力時(shí)，它就會(huì)開始拉伸，稱為應(yīng)變。薄膜的伸長率直接取決于添加的增塑劑。隨著增塑劑用量的增加，薄膜的伸長率也增加。

?楊氏模量：它是條帶剛度的量度，是彈性變形區(qū)域中施加的應(yīng)力與應(yīng)變的比值。 本質(zhì)上硬而脆的薄膜具有較高的拉伸強(qiáng)度和楊氏模量。

?抗撕裂性：是撕裂薄膜所需的最大阻力。 施加了 51 毫米/分鐘的非常低的負(fù)載率。單位是牛頓或磅力。

?耐折性：表示薄膜的脆性。脆性檢驗(yàn)可以手動(dòng)完成，薄膜折疊而不破裂或沒有任何可見裂縫的次數(shù)。

4.2 感官測試

當(dāng)薄膜在口腔中崩解時(shí)，它應(yīng)該具有可接受的感官特征，例如顏色、風(fēng)味和味道。

由于口溶膜主要是給兒童使用的，應(yīng)具有吸引人的顏色并均勻分布。配方中使用的香料應(yīng)具有良好的氣味，并應(yīng)掩蓋聚合物、藥物和其他賦形劑的味道。口味是患者接受的一個(gè)重要因素。特別口味評估小組在對口味進(jìn)行評估時(shí)，還使用了基于電位滴定法原理的電子舌技術(shù)評估口味。

4.3 其他測試

除此之外，還需要對口溶膜的表面pH值、接觸角、透明度、含量/藥物含量均一性、滲透性、穩(wěn)定性、溶出度、崩解時(shí)間等進(jìn)行測試。

5、展望

目前，國內(nèi)口溶膜技術(shù)仍處于起步階段，隨著老齡化的進(jìn)一步加劇，口溶膜市場具有更加廣闊的前景。博志研新目前已搭建了完善的口腔快速釋放技術(shù)平臺(tái)，掌握把包括口溶膜在內(nèi)的多種舌下、口腔內(nèi)粘膜釋放的技術(shù)，擁有多種口溶膜制備儀器，已為客戶完成多個(gè)口溶膜經(jīng)典案例的技術(shù)開發(fā)，并將進(jìn)一步助力口溶膜產(chǎn)品的商業(yè)化發(fā)展。

圖片6、博志研新口腔快速釋放技術(shù)平臺(tái)

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