同源康醫(yī)藥CDK2/4/6抑制劑TYK-00540

(資料圖片)

獲FDA臨床批準(zhǔn)

2023年06月22日，同源康醫(yī)藥宣布，其自主研發(fā)的新一代口服、高效、小分子CDK2/4/6抑制劑TYK-00540獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 同意開(kāi)展臨床試驗(yàn)的正式函件（Study May Proceed Letter, IND 165953）。

目前全球尚沒(méi)有獲批上市的CDK2/4/6抑制劑，龐大的臨床需求仍未被滿足。這是同源康醫(yī)藥專注腫瘤小分子靶向創(chuàng)新藥研發(fā)，在乳腺癌等實(shí)體瘤領(lǐng)域做差異化產(chǎn)品布局的又一重要里程碑事件。

關(guān)于TYK-00540

TYK-00540是浙江同源康醫(yī)藥股份有限公司自主研發(fā)的一款口服的高效小分子細(xì)胞周期2/4/6抑制劑，擬用于治療既往CDK4/6抑制劑經(jīng)治后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的ER+/HER2-乳腺癌、鉑類耐藥的晚期高級(jí)別漿液性卵巢癌、局部晚期/轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌以及其他局部晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。臨床前數(shù)據(jù)表明，TYK-00540在體外對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的增殖有顯著的抑制作用，在HCC1806-乳腺癌（CycE過(guò)表達(dá)BC）、OVCAR3-乳腺癌（CycE過(guò)表達(dá)OVA）、MCF7-乳腺癌（ER+PR+HER2-型BC）移植瘤等動(dòng)物模型中具有良好的腫瘤抑制作用，且安全性較好，有望為CDK4/6抑制劑治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移ER+/HER2-乳腺癌、鉑耐藥高級(jí)別漿液性卵巢癌、TNBC等患者提供更多的治療選擇。

關(guān)于CDK2/4/6

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）是一組絲氨酸/蘇氨酸激酶，其催化活性可以受到細(xì)胞周期蛋白與CDK抑制劑的調(diào)節(jié)。CDK具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)和DNA轉(zhuǎn)錄的作用，被認(rèn)為是細(xì)胞分裂增殖過(guò)程中一類關(guān)鍵性調(diào)控因子[1]。已有研究證明CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6 和CDK7直接作用于細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換和細(xì)胞分裂行為。

盡管CDK4/6抑制劑已成為ER+/HER2-乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但在使用CDK4/6抑制劑治療的患者中約有20%的患者表現(xiàn)為起始治療無(wú)效即原發(fā)性耐藥，另有一半患者在25個(gè)月內(nèi)發(fā)展為耐藥并疾病進(jìn)展[2]，CDK4/6抑制劑的原發(fā)和獲得性耐藥問(wèn)題仍是臨床上面臨的巨大挑戰(zhàn)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CDK4/6活性被抑制后，隨著Cyclin E的擴(kuò)增以及MYC的激活，MYC上調(diào)激活CDK2，CDK2-CyclinE可以作為代償性途徑使Rb磷酸化，釋放E2F，促使腫瘤細(xì)胞增殖，這是CDK4/6抑制劑獲得性耐藥的主要機(jī)制[3]。Cyclin E過(guò)表達(dá)使腫瘤細(xì)胞抵抗CDK4/6的抑制作用，不再停滯于G1期[4]。有研究顯示Cyclin E高表達(dá)患者對(duì)CDK4/6抑制劑不敏感，其無(wú)進(jìn)展生存期明顯短于Cyclin E擴(kuò)增引起的耐藥，該機(jī)制已經(jīng)在CDK4/6耐藥細(xì)胞系中得到確認(rèn)[5]。想要達(dá)到長(zhǎng)期的療效，CDK4和CDK2都需要被抑制，這是一種新的抑制癌細(xì)胞的治療方式。同時(shí)靶向CDK2/4/6有望減少CDK4/6抑制耐藥的發(fā)生。

圖1：CDK4/6抑制劑耐藥機(jī)制

參考文獻(xiàn)：

[1]. Ding L, Cao J, Lin W, et al. The Roles of Cyclin-Dependent Kinases in Cell-Cycle Progression and Therapeutic Strategies in Human Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2020;21(6):1960. Published 2020 Mar 13. doi:10.3390/ijms21061960.

[2]. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. doi:10.1200/JCO.2017.75.6155.

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[4]. Freeman-Cook KD, Hoffman RL, Behenna DC, et al. Discovery of PF-06873600, a CDK2/4/6 Inhibitor for the Treatment of Cancer. J Med Chem. 2021;64(13):9056-9077. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00159.

[5]. O"Leary B, Finn RS, Turner NC. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(7):417-430. doi:10.1038/nrclinonc.2016.26.

關(guān)于同源康醫(yī)藥

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同源康醫(yī)藥成立于2017年11月，在浙江湖州長(zhǎng)興生命科學(xué)園建立了30,000平方米新藥研發(fā)中心，隨后在上海建立了公司行政總部、臨床醫(yī)學(xué)部和商務(wù)拓展部，在鄭州設(shè)立了小分子藥物篩選平臺(tái)，在長(zhǎng)興和上海松江區(qū)正在建設(shè)新藥制劑廠，是國(guó)內(nèi)極少數(shù)擁有藥物研發(fā)和生產(chǎn)能力的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥高科技公司。

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