12月31日，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(PNAS)在線發(fā)表了題為Crystal structure of human LDB1 in complex with SSBP2 的論文，該項(xiàng)工作由中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所許文青/梁棟材課題組和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Ann Dean課題組合作完成。
增強(qiáng)子是一種控制基因表達(dá)與否的開(kāi)關(guān)，它們往往遠(yuǎn)離其控制的基因，坐落于編碼框之外。因此，距離基因很遠(yuǎn)的增強(qiáng)子和基因之間的DNA成環(huán)是基因轉(zhuǎn)錄激活非常關(guān)鍵的一步。在哺乳動(dòng)物紅細(xì)胞中，LDB1蛋白雖然自身不結(jié)合DNA，但是分別結(jié)合在遠(yuǎn)距離增強(qiáng)子和紅細(xì)胞生成相關(guān)基因上的LDB1轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，可通過(guò)LDB1的二聚體化實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)距離增強(qiáng)子和啟動(dòng)子之間的互作。LDB1-SSBP復(fù)合物是多種重要蛋白復(fù)合物如Wnt增強(qiáng)子復(fù)合物和LDB1轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的核心復(fù)合物，對(duì)發(fā)育至關(guān)重要。SSBP蛋白阻止LDB1蛋白在26S蛋白酶體中被降解，維持LDB1復(fù)合物的穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的裝配，調(diào)控基因的表達(dá)。但是LDB1與SSBP如何相互作用和LDB1如何形成同源二聚體的分子機(jī)制尚未被揭示。
該論文首次報(bào)道了LDB1/SSBP2復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。作者發(fā)現(xiàn)LDB1二聚體結(jié)構(gòu)域(DD)包含一個(gè)N端核轉(zhuǎn)運(yùn)因子2(NTF2)樣子結(jié)構(gòu)域和一個(gè)由α螺旋4和α螺旋5組成的子結(jié)構(gòu)域，它們共同構(gòu)成了LDB1二聚體作用面。LDB1二聚體的兩個(gè)LDB/Chip保守結(jié)構(gòu)域(LCCD)位于核心DDs的側(cè)面，每個(gè)LCCD與SSBP2二聚體形成廣泛的相互作用。LDB1 DD和LCCD之間的保守linker覆蓋了LDB1 NTF2-like子結(jié)構(gòu)域的潛在的配體結(jié)合口袋，這可能成為L(zhǎng)DB1結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)控位點(diǎn)。此外，該文中的結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)數(shù)據(jù)為理解LDB1和LDB1/SSBP2相互作用如何成為調(diào)控細(xì)胞選擇決定和長(zhǎng)距離增強(qiáng)子-啟動(dòng)子相互作用的不同復(fù)合物的結(jié)構(gòu)核心，提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
該工作主要由生物物理所許文青/梁棟材課題組完成。許文青、閆小雪和Ann Dean是該論文的共同通訊作者，許文青/梁棟材課題組的博士研究生王紅楊為該論文的第一作者。這項(xiàng)工作得到生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家自然科學(xué)基金和中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)的資助和支持。
關(guān)鍵詞： 基因表達(dá)調(diào)控核心復(fù)合物
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