高血壓是人類健康的隱形殺手，容易誘發(fā)心梗、中風(fēng)等心血管疾病以及神經(jīng)退行性疾病?！吨袊哐獕悍乐维F(xiàn)狀藍(lán)皮書2018版》顯示，全國年平均新增高血壓患者1000萬人。雖然控制高鹽、高糖飲食，注意生活作息、保持良好的精神狀態(tài)等可適當(dāng)規(guī)避高血壓，但其相關(guān)發(fā)病機制和主導(dǎo)因素仍未明晰，限制著臨床治療取得突破。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院、浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院研究員史鵬與浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究員沈嘯、研究員谷巖三個研究組組成的聯(lián)合團隊首次揭示靜息態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞會通過分泌蛋白PDGFB直接作用于交感神經(jīng)元上的受體PDGFRa，促進該神經(jīng)元中編碼一種鉀電流通道蛋白基因的表達(dá)，從而防止其超興奮，維持正常的交感神經(jīng)張力和血壓。相關(guān)研究論文近日發(fā)表于國際期刊《免疫》(Immunity)。

沿交感神經(jīng)系統(tǒng)“順藤摸瓜”

臨床診療中，高血壓治療通常需要使用1—3種降壓藥。目前大部分的降壓藥主要是通過舒張外周阻力血管，或者減少體內(nèi)水鈉潴留達(dá)到降壓效果。“即使在幾種藥物的聯(lián)合使用下，仍然有部分患者的血壓不能得到有效緩解，成為頑固性高血壓，這部分患者的比例達(dá)到10%以上。”史鵬介紹道。

2010年，《柳葉刀》曾報道了一項臨床實驗——針對一部分頑固性高血壓患者，即在同時使用3種或以上的降壓藥的情況下高血壓仍不能得到緩解的患者，醫(yī)生用腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)“熔斷”支配腎臟的交感神經(jīng)可以有效緩解患者的高血壓。史鵬受此啟發(fā)，想進一步從交感神經(jīng)的角度去解析高血壓的發(fā)病機制。

交感神經(jīng)是人體自主神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，主要保證人體緊張狀態(tài)時的生理需要，與之相對應(yīng)的是副交感神經(jīng)。二者功能類似油門和剎車對汽車的作用。“具體到心血管系統(tǒng)，交感神經(jīng)的末梢貼著血管壁生長，它的興奮會引起血管的收縮。”史鵬說。

據(jù)介紹，長期的高血壓會導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮損傷以及神經(jīng)—血管單元偶聯(lián)障礙，導(dǎo)致臨床常見的神經(jīng)退行性病變，比如阿爾茨海默病。改善支配血管收縮的交感神經(jīng)張力是緩解高血壓的有效手段。

近年來，隨著學(xué)界對神經(jīng)退行性疾病研究的深入，小膠質(zhì)細(xì)胞逐漸被揭示是推進神經(jīng)元損傷的主要因素之一。史鵬表示，單細(xì)胞測序、蛋白質(zhì)組學(xué)、表觀遺傳學(xué)等技術(shù)在腦神經(jīng)領(lǐng)域的應(yīng)用，促使科研人員從細(xì)胞分子層面逐漸揭示出小膠質(zhì)細(xì)胞對疾病進程的影響，并以此為突破口提出治療神經(jīng)源性疾病全新的思路和靶點。

追蹤調(diào)控血壓的電流通道

“小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中固有的免疫細(xì)胞，以往人們對它的認(rèn)識，主要集中在激活狀態(tài)，對其在靜息狀態(tài)的功能并不清楚。”史鵬說。

聯(lián)合團隊通過研究下丘腦室旁核中投射到腦干頭端腹側(cè)延髓的前交感神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)這群自主神經(jīng)元受到了周圍靜息態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控，并首次觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞在靜息狀態(tài)下會分泌一種蛋白PDGFB。“前交感神經(jīng)元上正好有這種蛋白的受體PDGFRa。”史鵬說，當(dāng)接受到來自小膠質(zhì)細(xì)胞的蛋白PDGFB后，前交感神經(jīng)元上介導(dǎo)鉀離子外流的基因就會被激活，從而達(dá)到防止神經(jīng)元過度活躍，維持正常的交感神經(jīng)張力和血壓的效果。

實驗中，科研人員特異性地去除神經(jīng)元周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，由于沒有來自小膠質(zhì)細(xì)胞的蛋白PDGFB的“安撫”，神經(jīng)元上促進鉀離子外流的基因就無法被“喚醒”，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞抑制神經(jīng)元過度活躍的功能無法執(zhí)行，實驗小鼠的血壓也因此升高。

“我們有初步的證據(jù)提示這一調(diào)節(jié)機制在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在一定的普適性。”史鵬說，這項研究中涉及的交感神經(jīng)上的PDGFR受體是酪氨酸激酶。這種受體的抑制劑是臨床中廣泛使用的抗腫瘤藥物之一，可通過抑制血管新生達(dá)到抗腫瘤的效果。目前，臨床上發(fā)現(xiàn)使用這類藥物會導(dǎo)致腫瘤患者血壓升高，其中一種藥物帕唑帕尼(pazopanib)使用后高血壓的發(fā)生率高達(dá)40%。聯(lián)合團隊在研究中給正常血壓小鼠使用相當(dāng)人體臨床劑量的帕唑帕尼后,小鼠就會出現(xiàn)前交感神經(jīng)元鉀電流降低、交感高張、高血壓，與臨床報道極為相似。

“在該類神經(jīng)元中過度表達(dá)該鉀通道蛋白，就能完全消除這一藥物引發(fā)的高血壓。”史鵬認(rèn)為，此次發(fā)現(xiàn)能對這類抗腫瘤藥物導(dǎo)致高血壓副作用作出部分解釋。神經(jīng)元異常性興奮導(dǎo)致的疾病有很多，譬如癲癇。此次研究還發(fā)現(xiàn)，去除小膠質(zhì)細(xì)胞中的PDGFB或者阻斷PDGFR受體加速了小鼠癲癇的進程。

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